Proč využíváme mamografii pro screening nádorů prsu? (a nepřestaneme ji využívat po vydání „aktuální“ kanadské studie)

RNDr. Ondřej Májek, Ph.D. (Fotografie: IBA ;MU)

Mamografický screening byl již před více než deseti lety doporučen pracovní skupinou Mezinárodní agentury pro výzkum rakoviny (IARC) na základě hodnocení výsledků randomizovaných klinických studií, které byly provedeny na statisícových souborech žen a simulovaly skutečný populační design následně zavedených populačních programů [1]. Na základě bohatých důkazů z těchto studií i z klinické praxe byl v roce 2003 mamografický screening doporučen Radou Evropské unie všem členským státům. Naposledy, v roce 2012, byl mamografický screening nezávisle a komplexně hodnocen mezinárodní evropskou skupinou EUROSCREEN (z pohledu prakticky prováděných populačních programů [2]) a britským Independent UK Panel (IUKP, z pohledu randomizovaných klinických studií [3]); obě skupiny renomovaných expertů dospěly ke stejnému výsledku, že mamografický screening je přínosný – chrání ženy před úmrtím na karcinom prsu – a měl by pokračovat. Za zmínku stojí fakt, že aby se předešlo zkreslení z důvodu nadržování screeningu, mohli se do britského IUKP zapojit pouze renomovaní vědci, kteří však nikdy předtím o mamárním screeningu nepublikovali.

Článek profesora Millera a jeho spolupracovníků z aktuálního vydání British Medical Journal [4] bohužel nepřináší zásadní nové poznatky a je pouze další zprávou z Canadian National Breast Screening Study (CNBSS), která se uskutečnila v první polovině 80. let a jejíž výsledky byly publikovány v devadesátých letech a na počátku nového tisíciletí [5]. Kanadským výzkumníkům se nepodařilo doložit přínos mamografie při snižování úmrtnosti na zhoubné onemocnění prsu. Při třináctiletém sledování v článku z roku 2000 uvádějí mortalitní poměr 1,02 (pro ženy 50–59 let, 95% interval spolehlivosti 0,78–1,33), v aktuálním článku s 25letým sledováním uvádějí mortalitní poměr 0,99 (pro ženy 40–59 let, 95% interval spolehlivosti 0,88–1,12).

Specifičnost kanadské studie je dána odlišným uspořádáním, než měly ostatní zmíněné randomizované studie. Kanadská studie nebyla populační: účastnice byly motivované dobrovolnice reprezentující pouze selektovanou část populace. Přínos mamografie se nesrovnával se skutečnou kontrolní populací (absolvující jen běžnou péči): ženy v kontrolním rameni byly každoročně vyšetřovány palpačně. Dále je nesporné, že použitá mamografická technika ve studii CNBSS zdaleka neodpovídá dnešním standardům.

Svou roli v negativním výsledku mohla sehrát i prostá náhoda. V medicíně založené na důkazech platí, že neschopnost zamítnout nulovou hypotézu (kterou je zde neúčinnost mamografie) zdaleka není důkazem toho, že je nulová hypotéza pravdivá. Výše uvedený interval spolehlivosti říká, že data jsou konzistentní i s možností, že mamografie snižuje mortalitu o 12 % (1 minus uvedená dolní hranice intervalu spolehlivosti mortalitního poměru). I to by byl výsledek nedosahující na běžně uváděné snížení mortality o desítky procent. Jak však upozorňuje dánská epidemioložka prof. Lyngeová ve svém komentáři ke studii, příznivý účinek mamografie musel být nutně „zředěn“ tím, že pouze 484 žen s nádorem detekovaným ve screeningu z celkem 3 250 žen s nádorem ve screeningovém rameni mohlo ze screeningového vyšetření profitovat, o velkém efektu tedy nemohla být v žádném případě řeč.

Kanadským výzkumníkům se tedy v jejich studii nepodařilo doložit přínos mamografie ve srovnání s vyšetřováním prsů pohmatem. Negativní výsledky této studie byly nicméně k dispozici již na začátku minulého desetiletí a autoři výše uvedených doporučení IARC je při svých doporučeních brali v úvahu. Rovněž systematický přehled zmíněného IUKP dávající dohromady výsledky všech studií (včetně kanadské) hovoří o přínosu mamografického screeningu ve snížení úmrtnosti na karcinom prsu o 20 %. Skupina EUROSCREEN hodnotící epidemiologické studie hovoří o ještě větším praktickém přínosu: mortalita se u pozvaných žen snižuje o 25 % (dle incidenčních studií) nebo o 31 % (dle studií případů a kontrol), u žen skutečně vyšetřených pak o 38 %, respektive 48 %.

Míra rizika diagnózy pomalu rostoucích nádorů ve screeningu (tzv. overdiagnosis) odhadnutá v této studii není rovněž novinkou – IUKP tento odhad z kanadské studie rovněž bral v úvahu, přesto pokračování screeningu doporučil, neboť přínosy významně převažují nad možnými riziky. Je také potřeba říci, že odhady podílu pomalu rostoucích nádorů se výrazně liší dle použité metodiky a konkrétního ukazatele. Stejná data tak mohou vést k odhadu podílu přibližně 20 % (jak uvádí aktuální článek; když je jmenovatelem počet nádorů detekovaných ve screeningu), nebo i 10 % (jak přehledně srovnává Independent UK Panel; když je jmenovatelem očekávaný počet nádorů v populaci za celou dobu sledování). Mimochodem, při použití aktuálních dat by to bylo jen 106/3 133 = 3,4 %, pokud bychom tedy stejný „ředící“ postup, jaký autoři použili na odhad účinku, použili i na odhad overdiagnosis. Střízlivý odhad podílu „overdiagnostikovaných“ pacientek ze studie EUROSCREEN hovoří o 6,5 %.

Poměrně zásadní pozoruhodností kanadské studie je, že nádory nalezené ve screeningovém rameni (ve screeningovém období) byly v 70 % hmatné a stadium (konkrétně zastoupení nádorů s metastázami v regionálních mízních uzlinách) se mezi rameny prakticky nelišilo. Podle screeningové teorie a podle selského rozumu tedy nemohlo dojít ke snížení mortality a další desítky let sledování si výzkumníci vlastně mohli odpustit.

Jaká je naproti tomu situace u nás? V ČR probíhá organizovaný screening karcinomu prsu od roku 2002. Invazivní nádory prsu jsou ve screeningu detekovány u tří čtvrtin pacientek v nejčasnějším stadiu I. Od počátku 90. let, kdy bylo v I. stadiu v populaci diagnostikováno 16 % nádorů prsu, se díky screeningu (nejprve oportunnímu, posléze organizovanému) tento podíl více než zdvojnásobil na současných přibližně 40 % (tab. 1). To nepochybně přispělo k poklesu úmrtnosti na karcinom prsu v ČR (přibližně o čtvrtinu během posledních deseti let, očistíme‑li časové řady od vlivu stárnutí populace).

Aktuální kanadská studie zmiňuje rovněž argument, že v prostředí s moderní adjuvantní terapií časná detekce prostřednictvím mamografie nemá zásadní význam. Pohled na trendy v relativním přežití pacientek s nádory prsu specificky dle klinických stadií však hovoří o opaku. Přes znatelné zlepšení přežití v rámci jednotlivých stadií v důsledku moderní multidisciplinární péče (kde ale kvalitní mamární diagnostika stimulovaná organizovaným screeningem hraje rovněž nezanedbatelnou roli, jak připouštějí i nejzarytější odpůrci screeningu) je to nepochybně posun k časnějším stadiím, který způsobil velmi výrazný nárůst v celkovém (stadia dohromady) přežití pacientek (tab. 2). Za něj si naposledy vysloužila ČR uznání i v mezinárodní studii EUROCARE‑5 [6]. Exaktní důkaz výrazného zlepšení přežití pacientek dle klinických stadií nabízí i aktuální česká populační studie postavená na datech Národního onkologického registru [7].

Je bohužel smutnou skutečností, že s rostoucím stadiem výrazně klesá šance na dlouhodobější přežití, a na tomto faktu vývoj v moderní farmakoterapii nic nemění. Přes stále úspěšnější léčbu je to tedy právě časná diagnóza, která rozhoduje o možnosti vyléčit zhoubný nádor prsu. Mamografický screening si tedy podle aktuálních poznatků svou roli v boji s karcinomem prsu nepochybně stále drží.

Závěrem je nutno poznamenat, že bez ohledu na výše uvedené metodické výhrady ke kanadské studii je nutné jakoukoli extrapolaci výsledků zahraničních studií do podmínek jiného státu provádět velmi opatrně. Z výsledků předložených v 30 let staré kanadské studii nutně nevyplývá závazný závěr pro populaci českých žen v roce 2014. Realitou naší země je, že počet nádorů prsu u žen prudce stoupá jednak v důsledku změn v reprodukčním chování žen, jednak jako nevyhnutelný důsledek demografického stárnutí populace. V této situaci představuje screening velmi silný nástroj, který rostoucí epidemiologickou zátěž pomáhá ve vysokém podílu zachytávat v časných klinických stadiích a dává tak pacientkám vysokou šanci na úplné uzdravení.

Reference

1. Vainio H, Bianchini F (eds.). Breast Cancer Screening. Lyon: IARC Press, 2002
2. Paci E; EUROSCREEN Working Group. Summary of the evidence of breast cancer service screening outcomes in Europe and first estimate of the benefit and harm balance sheet. Journal of Medical Screening 2012;19 Suppl 1:5–13
3. Independent UK Panel on Breast Cancer Screening. The benefits and harms of breast cancer screening: an independent review. The Lancet 2012;380(9855):1778–1786
4. Miller AB, Wall C, Baines CJ, Sun P, To T, Narod SA. Twenty five year follow‑up for breast cancer incidence and mortality of the Canadian National Breast Screening Study: randomised screening trial. The BMJ 2014;348:g366
5. Miller AB, To T, Baines CJ, Wall C. Canadian National Breast Screening Study‑2: 13‑year results of a randomized trial in women aged 50–59 years. Journal of the National Cancer Institute 2000;92(18):1490–1499
6. De Angelis R, Sant M, Coleman MP, Francisci S, Baili P, Pierannunzio D et al. Cancer survival in Europe 1999–2007 by country and age: results of EUROCARE‑5 – a population‑based study. The Lancet Oncology 2014;15(1):23–34
7. Pavlík T, Májek O, Büchler T, Vyzula R, Petera J, Ryska M et al. Trends in stage‑specific population‑based survival of cancer patients in the Czech Republic in the period 2000–2008. Cancer Epidemiology 2014;38(1):28–34

klíčová slova: kanadská studie, mamografický screening, karcinom prsu